WES testi, yalnızca protein kodlayan bölgeleri hedef alır ve bu, genomun küçük bir kısmını temsil eder. Dolayısıyla, bazı genetik varyantlar, özellikle kodlanmayan DNA bölgelerinde veya intronlarda bulunan değişiklikler, WES testi tarafından tespit edilemeyebilir. Ek olarak, büyük yapısal varyasyonlar veya kompleks genetik değişiklikler gibi bazı mutasyonlar, WES testi ile aydınlatılamayabilir.
Genetik heterojenlik, bir hastalığın birden fazla genle ilişkili olabileceği durumlarda, teşhis sürecini zorlaştırabilir. Örneğin, poligenik hastalıklar veya multifaktöriyel bozukluklar gibi durumlar, çevresel faktörlerin veya birden fazla genetik varyantın etkisi altında geliştiği için, WES testi ile kesin teşhis edilemeyebilir.
Ayrıca, test sırasında tespit edilen bazı varyantlar, klinik önem taşımayabilir veya mevcut literatürde yeterince tanımlanmamış olabilir. Bu nedenle, uzman genetik danışmanlık ve ek testler gerekebilir. WES testi, genetik hastalıkların teşhisinde güçlü bir araç olmasına rağmen, her zaman kesin sonuç veremeyebilir ve diğer genetik analizlerle birlikte kullanılması önerilir.